隨著中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,中藥材在預(yù)防和治療疾病等方面越來(lái)越發(fā)揮著不可替代的作用。市場(chǎng)上的商品尚沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)格質(zhì)量等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn),中藥材及飲片質(zhì)量參差不齊。事實(shí)上,中藥材規(guī)格等級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的劃分歷史悠久,等級(jí)是中藥飲片質(zhì)量的標(biāo)志,等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的形成是在飲片進(jìn)行應(yīng)用及售賣過(guò)程中逐漸形成的歷史過(guò)程。歷代本草均有對(duì)藥材品質(zhì)優(yōu)劣相關(guān)的評(píng)價(jià),如秦漢時(shí)期《神農(nóng)本草經(jīng)》按功 效不同將藥物分為“上、中、下”三品;南北朝時(shí)期的《本草經(jīng)集注》記載的30多種中藥材有90多種規(guī)格;明代李時(shí)珍《本草綱目》中根據(jù)藥材的產(chǎn)地及藥性強(qiáng)弱對(duì)其進(jìn)行了等級(jí)劃分;新中國(guó)成立后,相繼頒布了《36 種藥材商品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)》 《54 種藥材商規(guī)格 標(biāo)準(zhǔn)》《七十六種藥材商品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)》,對(duì)目前藥材的等級(jí)進(jìn)行了更細(xì)致的分類。隨著中藥材及飲片市場(chǎng)需求的變化和《中華人民共和國(guó)藥典》 版本的不斷更新,飲片規(guī)格等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)需要不斷修訂與完善, 使其符合市場(chǎng)及臨床應(yīng)用的需求。

        目前,現(xiàn)有的分類方法多以經(jīng)驗(yàn)為主,缺乏一定的理論方法和數(shù)據(jù)支撐,而中藥材有效成分的復(fù)雜性和含量的差異性,也不能單以一個(gè)或幾個(gè)成分為依據(jù)去評(píng)定其質(zhì)量。中藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)是中藥現(xiàn)代化研究中重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題之一,中藥材及中藥飲片的質(zhì)量是中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)、防治疾病、中藥新藥開(kāi)發(fā)的前提和基礎(chǔ),其質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響臨床療效,因此必須加強(qiáng)中藥材及其飲片的等級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

        中藥材及飲片尚未形成統(tǒng)一的規(guī)格等級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中藥的等級(jí)是藥材內(nèi)在品質(zhì)的外在體現(xiàn)。飲片“等級(jí)”劃分一般以長(zhǎng)度、直徑、厚度、規(guī)定重量中的個(gè)數(shù)、色澤、純凈度等形態(tài)和質(zhì)地作為依據(jù),現(xiàn)代研究中多結(jié)合有效成分或活性成分含量進(jìn)行評(píng)定。目前中藥材及其飲片大多存在來(lái)源廣泛或不明的問(wèn)題,不僅取決于中藥材受地理、氣候等自然因素的影響,同時(shí)異地引種也導(dǎo)致中藥材及飲片存在較大的產(chǎn)地差異;中藥材及飲片本身基原的多樣性、不同的藥用部位擴(kuò)大了商品的范圍;此外還存在采收差異、凈化炮制加工以及儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程中的人為因素 等多方面影響導(dǎo)致出現(xiàn)質(zhì)控難題,也勢(shì)必會(huì)產(chǎn)生中藥材及飲片優(yōu)劣等級(jí)的劃分。

        中藥材及飲片多依據(jù)古典文獻(xiàn)及歷代眾醫(yī)家臨床用藥經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)道地藥材的調(diào)查研究,主要根據(jù)飲片的外形、色澤、斷面、栓皮有無(wú)以及純凈度、氣味辨別等傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別方法來(lái)判定其質(zhì)量的優(yōu)劣,進(jìn) 而簡(jiǎn)單的區(qū)分等級(jí)。這種質(zhì)量評(píng)價(jià)方法雖然在一定程度上能夠反映飲片的質(zhì)量,但缺乏現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和理論的有力支撐,不能整體、有效地評(píng)判飲片的內(nèi)在質(zhì)量。目前現(xiàn)行的2020版中國(guó)藥典從顯微鑒別, 水分、灰分、浸出物、重金屬的限量、農(nóng)藥殘留及含量測(cè)定等方面制定了藥材及飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),但其僅有合格標(biāo)準(zhǔn),不能確定等級(jí)優(yōu)劣。僅以中國(guó)藥典來(lái) 評(píng)定中藥材及其飲片的質(zhì)量已經(jīng)越來(lái)越不能滿足商 品的需要以及制劑及臨床應(yīng)用,因此,在充分尊重傳統(tǒng)飲片分級(jí)方法的基礎(chǔ)上,加強(qiáng)中藥飲片分級(jí)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用基礎(chǔ)研究,為飲片的分級(jí)管理與銷售、臨 床制劑與調(diào)劑提供科學(xué)技術(shù)手段,也為中藥新藥研發(fā)及現(xiàn)代化研究提供質(zhì)量保障。

        近年來(lái),各種現(xiàn)代分析技術(shù)迅猛發(fā)展,針對(duì)感知和識(shí)別氣味的電子鼻、電子舌為中藥材經(jīng)驗(yàn)鑒別的基礎(chǔ)上提供了更準(zhǔn)確的信息和數(shù)據(jù)支撐;各種波譜技術(shù)結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)的研究方法,憑借可對(duì)樣本直接分析、操作簡(jiǎn)單以及能涵蓋絕大部分化學(xué)信息等優(yōu)勢(shì)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,為解決中藥材化學(xué)成分多樣性和復(fù)雜性,外觀性狀和內(nèi)在品質(zhì)相結(jié)合開(kāi)辟了新的領(lǐng)域;基因組技術(shù)的發(fā)展從中藥材本質(zhì)特征上便捷、準(zhǔn)確的進(jìn)行鑒別有非常重要的意義。吸收和借鑒現(xiàn)代最新的科技成果和研究手段, 對(duì)中藥材商品規(guī)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更加深入的探索和研究,對(duì)于建立具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、有國(guó)際影響力的中藥材、中藥飲片規(guī)格等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)說(shuō)是一種捷徑。

        電子鼻 ( electronic nose,EN)也稱人工嗅覺(jué)系統(tǒng),是模擬人類的嗅覺(jué)系統(tǒng)設(shè)計(jì)研制的一種智能電子儀器,是能夠感知和識(shí)別氣味的電子系統(tǒng),由樣品處理器、氣體傳感器陣列及信號(hào)處理系統(tǒng)三部分構(gòu)成,既能檢測(cè)特定的氣體,又能評(píng)價(jià)混合氣體或揮發(fā)性化學(xué)成分。電子舌(electronic tongue,ET)是模擬人體味覺(jué)感受機(jī)制 來(lái)設(shè)計(jì)的人工味覺(jué)系統(tǒng),包括味覺(jué)傳感器、信號(hào)采集系統(tǒng)、模式識(shí)別系統(tǒng),由計(jì)算機(jī)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行模式識(shí) 別,得到反映樣品味覺(jué)特征的結(jié)果,廣泛應(yīng)用于食品、藥品等領(lǐng)域。任智宇應(yīng)用電子鼻技術(shù),從菊花的性狀、理化鑒別以及氣味測(cè)定這三方面入手, 建立了“性狀—內(nèi)在物質(zhì)基礎(chǔ)—電子感官”之間的聯(lián)系,對(duì)不同品種菊花進(jìn)行分類。武琳等應(yīng)用 α- Astree 電子舌檢測(cè)辛味中藥材,通過(guò) PCA 發(fā)現(xiàn)其不僅可以較好區(qū)分 6 種不同辛味中藥材,還能很好辨別不同種類、產(chǎn)地、生產(chǎn)批次的中藥材樣本。黎量等采用 α-Astree 電子舌,以山楂為研究對(duì)象,結(jié)合主成分分析與判別因子分析,有效區(qū)分了不同基原樣品及炮制品。另外通過(guò)電子鼻技術(shù)建立中藥材及飲片的氣味指紋圖譜,可有效對(duì)其產(chǎn)地和等級(jí)進(jìn)行區(qū)分。電子鼻與電子舌技術(shù)作為一個(gè)新興的分析手段,具有簡(jiǎn)便、靈敏、快速、重復(fù)性好等特點(diǎn),分析方法適用于中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論“四氣五味” 等的基礎(chǔ)上對(duì)中藥進(jìn)行優(yōu)劣、真?zhèn)巍⑴谥?、產(chǎn)地、基 源、采收時(shí)期、生長(zhǎng)年限等各方面研究,對(duì)于從整體 角度客觀評(píng)價(jià)中藥飲片的等級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定有重 要意義。

       目前,波譜 (紫外、紅外、核磁共振等)及其聯(lián)用技術(shù)等現(xiàn)代技術(shù)已成為獲取中藥中復(fù)雜化學(xué)成分信息的重要手段,結(jié)合指紋圖譜,能夠綜合、可量化的反應(yīng)中藥材 及中藥飲片的內(nèi)在化學(xué)特性。符合中藥的特色,使其等級(jí)質(zhì)量控制實(shí)現(xiàn)從單點(diǎn)控制到多點(diǎn)控制、從單 一控制到相關(guān)控制的轉(zhuǎn)化。陳靜等人在傳統(tǒng)分級(jí)方法的基礎(chǔ)上,以企業(yè)現(xiàn)行的苦參分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為線 索,分析總結(jié)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)結(jié)合現(xiàn)代分析技術(shù),采用高效液相色譜含量分析、特征圖譜以及聚類分析,并進(jìn)行藥理學(xué)驗(yàn)證,將苦參的性狀指標(biāo)量化,此方法可用于普及應(yīng)用。劉杰采用中紅外、近紅外光譜技術(shù)結(jié) 合偏最小二乘法建立了進(jìn)口血竭、國(guó)產(chǎn)血竭有效成分預(yù)測(cè)模型,達(dá)到綜合區(qū)分、評(píng)價(jià)血竭質(zhì)量的目的。余鵬利用核磁共振氫譜結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)槐花與其偽品萚草進(jìn)行分析,為中藥的分類鑒別提供新的方法。許桂花等建立了兩種不同產(chǎn)地的甘草及三種不同廠家生產(chǎn)的復(fù)方甘草片乙醇提取物的核磁共振氫譜圖譜,可用做甘草及復(fù)方甘草片的分類鑒別依據(jù)。氣相色譜法多用于中藥飲片雜質(zhì)限 量及農(nóng)殘的檢測(cè),對(duì)中藥材及飲片的質(zhì)量?jī)?yōu)劣、真?zhèn)舞b別都具有重要意義。中藥波譜技術(shù)及指紋圖譜的應(yīng)用在結(jié)合傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,從中藥材化學(xué)成分入手,輔以藥理學(xué)篩選和含量測(cè)定,保證分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)、合理、可靠、實(shí)用。

        化學(xué)計(jì)量學(xué)是一門(mén)應(yīng)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的原理和方法來(lái)處理化學(xué)數(shù)據(jù)的一門(mén)學(xué)科,可以優(yōu)化化學(xué)量測(cè)過(guò)程,能夠從化學(xué)量測(cè)數(shù)據(jù)中最大限度地提取中藥材及飲片有用的化學(xué)信息,包括聚類分析(HCA)、主成分分析 (PCA)、偏最小二乘法(PLS)、支持向量機(jī)( SVM)、 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CP-ANN)等。體現(xiàn)了中醫(yī)藥研究宏觀性、整體性的特性,在中藥材及中藥飲片的等級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中發(fā)揮著巨大的作用。陶夢(mèng)琳等人提出了利用仿生(視覺(jué)、嗅覺(jué)及味覺(jué)系統(tǒng)) 技術(shù),結(jié)合基于支持向量機(jī)( SVM) 與其內(nèi)在化學(xué)成分信息等數(shù)據(jù)建立關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù),從而得到“察外知內(nèi)”的中 藥鑒別模式識(shí)別系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量控制新模式。高源通過(guò)對(duì)黃柏外觀指標(biāo)和內(nèi)在質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行聚類分析,將黃柏分為優(yōu)級(jí)、一級(jí)、統(tǒng)貨三個(gè)等級(jí)。張茹萍等人采用 HPLC 指紋圖譜結(jié)合 PCA 快 速、客觀的評(píng)價(jià)了不同產(chǎn)地雷公藤藥材的質(zhì)量差異, 為雷公藤的等級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)提供了依據(jù)。本課題組也 對(duì)現(xiàn)代儀器分析輔以多種化學(xué)模式識(shí)別模型對(duì)中藥 材及飲片的等級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究。以吳茱萸為模型藥物建立了指紋圖譜結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)的方法評(píng)價(jià)等級(jí),并將其應(yīng)用到了黃柏的等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中,不僅將黃柏分為三個(gè)等級(jí),還實(shí)現(xiàn)了川黃柏和關(guān)黃柏的分類識(shí)別。化學(xué)計(jì)量學(xué)的應(yīng)用可已將已獲得的中藥材的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整合、歸類,擅長(zhǎng)處理復(fù)雜的分析過(guò)程,是中藥材及飲片規(guī)格等級(jí)質(zhì)量評(píng) 價(jià)標(biāo)準(zhǔn)研究中的有力工具。

        基因組學(xué)是以分子生物學(xué)、電子計(jì)算機(jī)和信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為研究手段,以生物體內(nèi)全部基因?yàn)檠芯繉?duì)象在分子生物學(xué)背景下和整體水平上探索生命活動(dòng)內(nèi)在規(guī)律及內(nèi)在環(huán)境對(duì)機(jī)體影響機(jī)制的科學(xué)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,分子生物技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用到藥學(xué)領(lǐng)域。傳統(tǒng)的中藥鑒別的方法是以來(lái)源、性狀、顯微和理化等方法來(lái)檢測(cè),具有簡(jiǎn)便、快速的優(yōu)勢(shì),但這些特征的描述常受到栽培環(huán)境、采收加工、人為判斷等因素的影響和制約,故尋找一種更能反映中藥材本質(zhì)特征的、便捷、準(zhǔn)確的鑒別方法具有非常重要的意義。楊欣以河北和黑龍江地區(qū)的板藍(lán)根和大青葉為研究對(duì)象,建立了 DNA 指紋圖譜,進(jìn)行分子水平上的鑒定和藥材道地性的分析,突破了傳統(tǒng)鑒別方法,為不同地區(qū)、不同 栽培環(huán)境的藥材提供一種新的鑒定方法。目前,以基因組為基礎(chǔ)發(fā)展起來(lái)的本草基因組學(xué)通過(guò)建立基因數(shù)據(jù)庫(kù)被廣泛應(yīng)用于傳統(tǒng)草藥的品質(zhì)研究、道地性研究和分子育種等,靈芝、丹參、人參、紫芝等藥典刊載物種已經(jīng)完成基因組測(cè)序并相繼發(fā)表。

       目前研究對(duì)于中藥藥材以及飲片物質(zhì)基礎(chǔ)方面的關(guān)注較多,研究中藥中的有效成分以及有效部位對(duì)于科學(xué)闡述發(fā)揮療效的作用機(jī)理,解釋傳統(tǒng)藥性理論,增強(qiáng)療效、減少毒副作用等方面都是不可或缺的。但對(duì)于中藥等級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,僅局限于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究難以解釋中藥材商品規(guī)格等級(jí)的科學(xué)性。規(guī)格等級(jí)的確認(rèn),注重外在品質(zhì)同內(nèi)在質(zhì)量相聯(lián)系,在尋找化學(xué)標(biāo)記物的過(guò)程中,單一或者少數(shù)化學(xué)成分并不能完全反映中藥材及飲片規(guī)格等級(jí),藥效活性成分更能體現(xiàn)其規(guī)格等級(jí)的科學(xué)內(nèi)涵。吳珊珊等建立了不同等級(jí)的黃柏飲片中鹽酸小檗堿、鹽酸黃柏堿和木蘭花堿的含量測(cè)定方法,一級(jí)飲片中鹽酸小檗堿和鹽酸黃柏堿的含量高于二級(jí)飲片,木蘭花堿含量無(wú)顯著性差異,為黃柏飲片分級(jí)的內(nèi)在控制指標(biāo)確定提供了一定的依據(jù)。李先端等對(duì)不同規(guī)格等級(jí)的黃芩中的 4 種藥效活性成分:黃芩苷、 漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素進(jìn)行含量測(cè)定,結(jié)果表明其含量高低與枯芩條芩藥材、飲片等級(jí)略呈正相關(guān)性。從直觀的分析結(jié)果來(lái)看,這些研究中的化學(xué) 成分確實(shí)對(duì)于中藥等級(jí)的劃分有著重要的意義,深入挖掘藥效活性成分與規(guī)格等級(jí)的聯(lián)系,并找到合適的方法闡明這種聯(lián)系并不簡(jiǎn)單。中藥飲片的等級(jí)研究應(yīng)當(dāng)深入挖掘物質(zhì)基礎(chǔ)的研究結(jié)果,使其與藥材性狀基原、地域、入藥部位、加工方式、藥效等整體相結(jié)合,更有說(shuō)服力。

        中藥飲片是臨床應(yīng)用、調(diào)劑制劑、新藥開(kāi)發(fā)的前提和基礎(chǔ),必須有明確的基原,穩(wěn)定的質(zhì)量和可靠的療效。目前,多數(shù)中藥材多為統(tǒng)貨,道地藥材和栽培品種混雜,不同基原, 產(chǎn)地,采收時(shí)期,甚至炮制,干燥、切制、凈選方式不同,用藥部位等都不能有良好的區(qū)分,魚(yú)龍混雜,質(zhì)量良莠不齊。在充分尊重我國(guó)中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論及臨 床用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,急需要科學(xué),可靠,整體性的評(píng)價(jià)方法確定中藥飲片的等級(jí)分類。段金廒等提出中藥材商品規(guī)格等級(jí)形成的多元模式,認(rèn)為地域、基原、入藥部位、加工方式、用途是形成中藥材商品規(guī)格等級(jí)的 5 種模式。仲瑞雪等提出采用“三步分級(jí)法”劃分天麻飲片等級(jí),即“一步定統(tǒng)貨、二步定一級(jí)、三步定優(yōu)級(jí)”綜合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),兼顧了飲片的外在特性和內(nèi)在質(zhì)量,較準(zhǔn)確的劃分了飲片的等 級(jí),為飲片分級(jí)提供了一種新方法。蘭英等認(rèn)為 中藥材的質(zhì)量應(yīng)從真實(shí)性、純度和品質(zhì)優(yōu)良度 3 個(gè)方面來(lái)評(píng)價(jià),其中真實(shí)性中的中藥材性狀質(zhì)量必須作為評(píng)價(jià)質(zhì)量的指標(biāo)之一,是藥材最為顯著、最直觀的標(biāo)志,性狀特征可以客觀地反映出采收時(shí)節(jié)、加工工藝等情況。鄧哲等人提出“基于質(zhì)量常數(shù)” 評(píng)價(jià)方法,計(jì)算中藥質(zhì)量常數(shù),分別將黃柏和甘草飲片劃分為三個(gè)等級(jí),此方法已適用于多種中藥的等 級(jí)質(zhì)量評(píng)價(jià)。筆者認(rèn)為規(guī)格等級(jí)評(píng)價(jià)方法并不是唯一的,但有必要對(duì)同一種中藥材進(jìn)行有效的規(guī)劃,避免商品混雜、質(zhì)量參差不齊、形成各說(shuō)各家好的局面。各研究學(xué)者都在做著巨大的努力,以期找到適合中醫(yī)藥理論的中藥等級(jí)評(píng)價(jià)方法。

       絕大部分中藥材、中藥飲片沒(méi)有規(guī)范的等級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn),市場(chǎng)上大部分為統(tǒng)貨統(tǒng)售,部分有自己的等級(jí)劃分也多以經(jīng)驗(yàn)判斷為主,劃分標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、欠缺嚴(yán)密性,缺乏系統(tǒng)性整理和現(xiàn)代科技的支持,制約了中藥材及飲片等級(jí)評(píng)價(jià)體系的建立和發(fā)展,使商品規(guī)格傳統(tǒng)鑒別經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的繼承與傳播受到限制, 阻礙了中藥材商品流通和國(guó)際醫(yī)藥的認(rèn)可。

中藥具有其系統(tǒng)的科學(xué)理論、獨(dú)特的辨證論治思想,歷經(jīng)了數(shù)千年的發(fā)展和應(yīng)用,蘊(yùn)含著深厚的人文底蘊(yùn)和科學(xué)內(nèi)涵,在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下引入現(xiàn)代科學(xué)實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化是中藥發(fā)展的必由之路,尋求簡(jiǎn)單、科學(xué)、快速的方法鑒別和區(qū)分藥材的優(yōu)劣等級(jí)也是中藥現(xiàn)代化發(fā)展中亟待解決的問(wèn)題。目前,現(xiàn)代儀器分析手段越來(lái)越強(qiáng)大,在此基礎(chǔ)上建立和豐富中藥材及飲片基于基原、產(chǎn)地、性狀、采收時(shí)期、炮制等數(shù)據(jù)庫(kù),深入挖掘藥效物質(zhì)基礎(chǔ),明確藥效活性成分,將內(nèi)在質(zhì)量與中藥材及飲片的外在特征相聯(lián)系,將質(zhì)量關(guān)鍵差異點(diǎn)與規(guī)格等級(jí)相聯(lián)系,從而最終確定規(guī)格等級(jí)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
        來(lái)源：湘九味公眾號(hào)；轉(zhuǎn)載注明來(lái)源。
        參考文獻(xiàn)：曹雪曉,任曉亮,王萌等.中藥材及飲片規(guī)格等級(jí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展[J].中藥材,2021,44(02):490-494.DOI:10.13863/j.issn1001-4454.2021.02.044.
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